并抑制破骨細(xì)胞的功能

    zui近的研究發(fā)現(xiàn)：用于治療高脂血癥的他汀類(lèi)藥物可以刺激骨的形成，具有促進(jìn)成骨的作用[26]。Maeda 等[27]研究表明，他汀類(lèi)藥物在體外可促進(jìn)骨形成過(guò)程中ALP 活性，增加細(xì)胞外基質(zhì)礦化。曲強(qiáng)等[28]利用已建立的小鼠MSC 體外培養(yǎng)系，在應(yīng)用DEX 誘導(dǎo)分化成骨細(xì)胞的早期加入辛伐他汀，加速并提高了I 型膠原蛋白（COL1）和ALP 等成骨細(xì)胞相關(guān)蛋白的合成，證實(shí)SIM 在成骨細(xì)胞分化早期起著與DEX 協(xié)同的促分化作用。

    國(guó)外相關(guān)研究提示，他汀類(lèi)藥物可能通過(guò) BMP-2 介導(dǎo)MSCs 的骨向分化，刺激骨形成和骨顯微結(jié)構(gòu)的重建，但具體作用機(jī)制尚不清楚。然而Sonobe 等[29]在以DEX 為陽(yáng)性對(duì)照的前提下，同時(shí)檢測(cè)3 種相同劑量的他汀類(lèi)藥物對(duì)體外培養(yǎng)大鼠MSCs 的作用后發(fā)現(xiàn)：3 種他汀類(lèi)藥物均不能顯著增強(qiáng)基質(zhì)礦化、ALP 活性及OCN 的表達(dá)。

    因此認(rèn)為他汀類(lèi)藥物對(duì)MSCs 的骨向誘導(dǎo)作用有待進(jìn)一步探討。這主要基于MSCs 來(lái)源廣、分離擴(kuò)增容易、低免疫原性、多向分化潛能以及轉(zhuǎn)染后仍然保持低免疫原性和多向分化潛能的特性。Cheng 等[30]通過(guò)腺病毒將BMP-2 的基因轉(zhuǎn)染在體外培養(yǎng)的MSCs 后將其植入兔的L5/L6 的橫突間，4 周后的影像學(xué)和組織形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)在植入部位有明顯的新骨形成，而腺病毒組（對(duì)照組）沒(méi)有新骨形成。Turgeman 等[31]取骨質(zhì)疏松癥患者M(jìn)SCs 體外培養(yǎng)擴(kuò)增并轉(zhuǎn)染BMP-2，轉(zhuǎn)染細(xì)胞可促進(jìn)MSCs 增殖并向成骨細(xì)胞分化。

    Chuang 等[32] 利用構(gòu)建攜帶BMP-2 的桿狀病毒載體（Baculovirus vector）體外轉(zhuǎn)染MSCs 并注入裸小鼠體內(nèi)，6 周后異位骨形成。目前，基因轉(zhuǎn)染常用到的病毒載體包括Ad 載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載體和單純皰疹病毒載體等。需要提出的是盡管在一些研究中MSCs 常被用作傳送基因的靶細(xì)胞，但并非所有的病毒載體對(duì)來(lái)源不同的MSCs 轉(zhuǎn)染都適合[33]。有關(guān)基因轉(zhuǎn)染技術(shù)載體的選擇、轉(zhuǎn)基因MSCs 攜帶的調(diào)控因子、轉(zhuǎn)基因MSCs 表達(dá)調(diào)控和作用機(jī)制等有待于進(jìn)一步研究。

    具有多種生物學(xué)效應(yīng)。Leptin 參與了骨代謝，并介導(dǎo)了骨量、體重和生殖三者之間的關(guān)系。Leptin 調(diào)節(jié)骨代謝的途徑之一即直接促進(jìn)MSCs 轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，從而促進(jìn)骨形成。Thomas[20]等的研究表明，Leptin 可促進(jìn)體外培養(yǎng)的人骨髓基質(zhì)細(xì)胞系（hMS2-12）向成骨細(xì)胞分化，上調(diào)成骨細(xì)胞標(biāo)志物如I 型膠原蛋白、ALP 和骨鈣素的mRNA 水平，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)鈣化。Leptin 促進(jìn)MSCs 向成骨細(xì)胞分化的具體機(jī)制目前尚不清楚。在陳翠珠[21]等建立的小鼠MSC 體外培養(yǎng)模型中，MSC 傳代培養(yǎng)早期加入Leptin 后，細(xì)胞增殖受到明顯抑制，實(shí)驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)明顯細(xì)胞凋亡，提示MSC 進(jìn)入骨向分化階段，且與DEX 誘導(dǎo)MSCs 骨向分化有疊加效應(yīng)。此外，血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子（IGF）、1，25-（OH）2 維生素D3、IL-6 以及含有大量細(xì)胞因子的富含血小板血漿（Plaet rich plasma，PRP）等均有相關(guān)實(shí)驗(yàn)報(bào)道有促進(jìn)MSCs 的骨向分化作用。

   上述細(xì)胞因子對(duì)MSCs 的骨向分化作用大都停留于實(shí)驗(yàn)階段，如何將其應(yīng)用于骨組織工程將成為今后研究的重點(diǎn)。 同時(shí)具有較好的增殖和成骨分化能力[17]。Kotevemeth[18]等發(fā)現(xiàn)DEX 和bFGF 聯(lián)合培養(yǎng)，可使成年小鼠MSCs 的細(xì)胞增長(zhǎng)數(shù)量較單純bFGF 組增加 200%以上；而鈣結(jié)節(jié)形成較單純bFGF 組增加150%以上。 Beck [19] 等認(rèn)為bFGF 可增強(qiáng)TGF-β 對(duì)BMSCs 的成骨分化能力，也可增強(qiáng)BMP-2 的異位成骨能力。bFGF 作為一種廣譜的有絲分裂和毛細(xì)血管增殖刺激劑，對(duì)MSCs 的增殖和成骨分化有著重要的作用，但bFGF 誘導(dǎo)BMSCs 向成骨細(xì)胞分化的有效時(shí)間、有效濃度、與特定激素和細(xì)胞因子在體內(nèi)的協(xié)同作用機(jī)制仍處于不斷探索中。