5月30日，學術(shù)期刊The FASEB Journal 發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所胡紅雨研究組的研究論文PolyQ-expanded huntingtin and ataxin-3 sequester ubiquitin adaptors hHR23B and UBQLN2 into aggregates via conjugated ubiquitin。該研究發(fā)現(xiàn)多聚谷氨酰胺延伸蛋白可以通過其自身的泛素化修飾募集細胞中與泛素相互作用的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致被募集的泛素受體蛋白的功能受損而引發(fā)細胞毒性。研究成果支持了課題組之前提出的挾持模型(Hijacking Model)，即蛋白質(zhì)積聚募集與之相互作用的生物大分子(蛋白質(zhì)和RNA)是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中出現(xiàn)生物分子功能喪失和細胞毒性的一個重要原因。

神經(jīng)退行性疾病是一類與蛋白質(zhì)錯誤折疊和積聚密切相關(guān)的疾病，主要包括阿爾茲海默病、帕金森病和多聚谷氨酰胺延伸類疾病。多聚谷氨酰胺(PolyQ)延伸類疾病 (簡稱PolyQ疾病)，是由特定基因的CAG三核苷酸重復(fù)序列延伸所引起的疾病，常見的包括亨廷頓舞蹈癥和脊髓小腦共濟失調(diào)癥3型。雖然此類疾病的致病蛋白質(zhì)各不相同，但它們一個顯著的共同特點是在特定神經(jīng)元中形成不可溶的積聚物或包涵體。除了致病蛋白質(zhì)，包涵體中還有很多其它生物分子，如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)組分、自噬受體蛋白、分子伴侶和轉(zhuǎn)錄因子等。有趣的是，對于不同的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的包涵體，其中有些成份是*的，而有些成份卻是一樣的，像泛素、蛋白酶體組分、泛素受體蛋白hHR23B及UBQLN2及P97/VCP等。然而，為什么不同的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)蛋白質(zhì)形成的包涵體中都含有泛素及泛素相關(guān)組份還是未知的。

PolyQ疾病是單基因突變引起的疾病，是用來研究神經(jīng)退行性疾病致病機制的分子模型。胡紅雨研究組楊慧和岳宏偉等以PolyQ延伸蛋白Huntingtin (Htt) 和Ataxin-3 (Atx3)為對象研究了PolyQ延伸蛋白質(zhì)募集細胞中泛素受體蛋白hHR23B和UBQLN2的分子機制及細胞效應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)PolyQ延伸的Htt和Atx3可特異地將細胞中內(nèi)源的泛素受體蛋白hHR23B和UBQLN2募集到不可溶的積聚物或包涵體中，這種特異性的募集作用依賴于泛素受體蛋白hHR23B和UBQLN2中負責與泛素相互作用的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域；進一步研究表明PolyQ延伸蛋白自身的泛素化對于該募集作用至關(guān)重要。他們還發(fā)現(xiàn)細胞中PolyQ延伸的Htt和Atx3可以通過募集hHR23B而降低在DNA修復(fù)中起重要作用的XPC蛋白的量，表明該募集作用可能通過使hHR23B功能受損而引發(fā)細胞毒性。該研究工作不僅闡明了PolyQ延伸蛋白募集泛素受體蛋白及形成含有泛素包涵體的分子機制，也讓研究人員更進一步了解了PolyQ疾病和其它神經(jīng)退行性疾病的致病分子機制。