腫瘤細(xì)胞在發(fā)展過程中不斷積累變異，所以不可避免地表達(dá)一些抗原，所以理論上應(yīng)該被免疫系統(tǒng)清除。但腫瘤細(xì)胞在艱苦的生存環(huán)境下學(xué)會(huì)如何避免被免疫系統(tǒng)清除，除了激活免疫哨卡（check point）還有降低抗原表達(dá)、改變腫瘤免疫微環(huán)境、躲避細(xì)胞凋亡識(shí)別等幾個(gè)主要途徑。免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別通俗地講就如同男女婚嫁。一男一女只是個(gè)基本條件（多數(shù)情況下），兩個(gè)人是否能走到一起還得看很多其它因素。比如是否有房有車，這些相當(dāng)于PD-1、CTLA4這樣的哨卡。性格是否匹配、志趣是否一致相當(dāng)于4-1BB、OX40這些免疫活化受體。改變這些因素的任何一個(gè)都能改變匹配程度，但很多時(shí)候需要同時(shí)改變兩個(gè)以上的因素才能顯著改變匹配程度。這也是這篇文章的核心，即如何開ELISA試劑盒  發(fā)I-O復(fù)方組合。有興趣的讀者可以看看文章的表1，列舉了20多個(gè)影響免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤和活化的受體。

有人問了為什么不把所有哨卡都抑制、所有激活受體都激活？問題是免疫系統(tǒng)威力巨大，過分激活后果不堪設(shè)想。2006年曾有一個(gè)CD28超級(jí)激動(dòng)劑在一期臨床把6個(gè)健康志愿者送進(jìn)ICU，公司因此倒閉。連Yervoy和Opdivo的組合也毒性很大，很多人因無法耐受退出臨床實(shí)驗(yàn)雖然應(yīng)答也有顯著提高。借用上面擇偶的比喻，你如果把對(duì)方變得長相如周潤發(fā)、財(cái)富如巴菲特、身材如史泰龍，這雖然滿足您的條件了但這種高富帥吸引的人太多，容易產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。

現(xiàn)在已經(jīng)開始臨床研究的組合包括和化療、靶向療法、以及不同I-O療法的相互組合，機(jī)理包括降低腫瘤負(fù)擔(dān)、增加腫瘤特異抗原、清除Treg和免疫抑制細(xì)胞（本身抑制殺傷T細(xì)胞）等。有些腫瘤通過表達(dá)PD-L1對(duì)靶向療法耐受，所以加入PD-1抑制劑可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。有些生長因子如VEGF本身有免疫抑制功能，所以VEGF抗體和PD-1抗體組合可能效果更好。文章還提到其它一些具體例子。

ELISA試劑盒 另一個(gè)大方向是改變免疫微環(huán)境，比如前一段火熱的IDO、TGFbeta屬于這一類。延續(xù)上面的比喻，如果你沒房沒車但如果能把社會(huì)環(huán)境改回到70年代也可以，因?yàn)槟菚r(shí)候的擇偶標(biāo)準(zhǔn)不包括這些。還有一個(gè)方向是干擾細(xì)胞凋亡（apoptosis）。正常細(xì)胞凋亡是嚴(yán)格控制的，所以沒有免疫原性，但如果干擾這個(gè)過程則可能令免疫系統(tǒng)認(rèn)為有異常活動(dòng)，產(chǎn)生免疫原性。有趣的是兩個(gè)功能相反的細(xì)胞表面標(biāo)記抗體（一個(gè)要求被清除，一個(gè)要求被保留）都能誘發(fā)免疫反應(yīng)。

文章zui后指出淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的滲透（即滲透率越過越可能對(duì)I-O應(yīng)答）和淋巴結(jié)構(gòu)是免疫療法成功與否的重要因素，應(yīng)該成為以后診斷和治療選擇的標(biāo)準(zhǔn)?？傊?，免疫療法非常復(fù)雜，還有許多需要搞清的東西，但似乎前景非常誘人。用James Allison的話來說我們終于找到了一個(gè)和腫瘤復(fù)雜程度ELISA試劑盒 匹配的治療辦法，那就是免疫療法。但如何優(yōu)化應(yīng)答持久性這個(gè)關(guān)鍵問題文章沒有討論，希望以后會(huì)發(fā)現(xiàn)一些早期標(biāo)記物以便開發(fā)應(yīng)答持久的I-O藥物。